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编者按：近日，全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布了2024年慢性肾脏病评估与管理临床实践指南。我们整理了第一章《CKD的评估》相关实践与推荐要点。
1.1CKD的检测与评估1.1.1CKD的检测实践要点1.1.1.1：对于有CKD风险的人群，应同时采用尿白蛋白检测和肾小球滤过率（GFR）评估进行检测。
实践要点1.1.1.2：在意外发现尿白蛋白与肌酐比值（ACR）升高、血尿或估算肾小球滤过率（eGFR）降低后，应重复检测以确认CKD的存在。1.1.2CKD的分期方法推荐1.1.2.1：对于CKD风险人群，建议使用基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）。如果可用，应从肌酐和胱抑素[Ccreatinine and cystatin C–based estimated glomerular filtration rate （eGFRcr-cys）]的组合来估算GFR类别（1B）。1.1.3慢性病程的评估实践要点1.1.3.1：要证明慢性病程（至少3个月），可依据以下方面：
回顾以往的GFR测量/估算数据；
查看历史白蛋白尿、蛋白尿测量及尿液显微检查结果；
影像学上肾脏缩小和皮质变薄的情况；
肾脏病理中的纤维化和萎缩表现；
病历中涉及引发或加剧CKD的疾病记录；
3个月内及之后的重复测量结果。
实践要点1.1.3.2：不要基于eGFR和ACR的单次异常水平就假定慢性病程，因为这可能是近期急性肾损伤（AKI）事件或急性肾脏病（AKD）的结果。
实践要点1.1.3.3：如果由于其他临床指标的存在，认为CKD很可能存在，则应在首次出现GFR降低或ACR升高时考虑开始CKD的治疗。
1.1.4病因评估实践要点1.1.4.1：利用临床背景、个人和家庭病史、社会和环境因素、药物使用、体格检查、实验室检查、影像学检查以及遗传和病理诊断来确定CKD的病因（图1）。
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图1.CKD病因评估
实践要点1.1.4.2：根据可用资源使用相关检测来确定病因（表1）。表1.病因评估额外检测项目选择指南图片
推荐1.1.4.1：建议在临床合适的情况下，进行肾脏活检，作为一种可接受、安全的诊断测试，以评估病因并指导治疗决策（2D）。1.2GFR的评估1.2.1GFR以外的肾脏其他功能实践要点1.2.1.1：在提及肾小球滤过这一具体肾脏功能时，使用“GFR”一词。在处理肾脏功能的整体情况时，使用更一般的术语“肾脏功能”。1.2.2对医师和其他医疗保健人员的指导实践要点1.2.2.1：使用血清肌酐（SCr）和估算公式对GFR进行初步评估（图2）。图片
图2.使用初始检测和支持性检测评估GFR的方法。推荐1.2.2.1：建议在临床情况下，当肌酐估算肾小球滤过率（eGFRcr）不够准确，且GFR影响临床决策时，应使用肌酐和胱抑素C联合估算的肾小球滤过率（eGFRcr-cys）（表2）（1C）。
表2.胱抑素C的使用指征图片
实践要点1.2.2.2：在需要更准确地确定GFR以影响治疗决策的情况下，应使用外源性滤过标志物（如血浆或尿液清除率）来测量GFR（表3）。实践要点1.2.2.3：了解估算肾小球滤过率（eGFR）和测量肾小球滤过率（mGFR）的价值和局限性，以及血清肌酐（SCr）和胱抑素C测量的变异性和影响因素。
实践要点1.2.2.4：解释血清肌酐（SCr）水平时需要考虑膳食摄入量。
表3.估算GFR与测量GFR的比较图片
实践要点1.2.2.5：在评估GFR随时间变化时，要评估估算肾小球滤过率（eGFR）可能出现的误差。实践要点1.2.2.6：在某些特定情况下，考虑使用基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）。
实践要点1.2.2.7：了解eGFRcr与eGFRcys之间的差异及其含义。
实践要点1.2.2.8：如果测量肾小球滤过率（mGFR）不可用，且认为肌酐和胱抑素C联合估算的肾小球滤过率（eGFRcr-cys）不准确时，应考虑使用定时尿液收集来测量肌酐清除率。
1.2.3对临床实验室的指导实践要点1.2.3.1：实施表4所述的实验室护理标准，以确保在使用肌酐和胱抑素C评估GFR时的准确性和可靠性。
表4.使用肌酐和胱抑素C确保GFR评估准确性和可靠性的实施标准图片
实践要点1.2.3.2：考虑到可用资源，临床实验室可以考虑将肌酐和胱抑素C的测量作为内部测试或转诊测试的可能性。特殊注意事项：儿科注意事项
实践要点1.2.3.3：实验室在测量婴儿或幼儿肌酐时，必须确保质量控制过程包括感兴趣群体预期值范围的最低端。
实践要点1.2.3.4：鉴于在使用Jaffe法时，非肌酐发色团对儿童测得肌酐的相对贡献更高，以及新生儿期高胆红素血症和溶血样本的高发生率，应考虑在儿童中一致使用酶法肌酐测定。
实践要点1.2.3.5：在2岁以上的儿童和青少年中，eGFRcr水平低于90ml/min/1.73m²可被标记为“低”。
1.2.4肾小球滤过率估算方程的选择推荐1.2.4.1：建议使用经过验证的肾小球滤过率估算方程，从血清滤过标志物（eGFR）中推导出肾小球滤过率，而不是仅依赖血清滤过标志物本身（1D）。
实践要点1.2.4.1：在地理区域内使用相同的方程。成人和儿童的方程可能有所不同。
实践要点1.2.4.2：在计算eGFR时应避免使用种族因素。
特殊注意事项：儿科注意事项
实践要点1.2.4.3：在儿童中估算肾小球滤过率时，应使用在可比人群中开发或验证过的经过验证的方程。
1.3白蛋白尿的评估1.3.1医师和其他医疗保健提供者的指导实践要点1.3.1.1：以下是白蛋白尿初步检测的优选测量方法，成人和儿童均推荐采集早晨中段尿样本：首选尿白蛋白肌酐比（ACR）。其次，可使用试剂条尿液分析自动化读取白蛋白和ACR。
如需测量尿蛋白，推荐以下顺序：首选尿蛋白肌酐比（PCR）。其次，试剂条尿液分析自动化读取总蛋白。若条件有限，可选择试剂条尿液分析手动读取总蛋白。实践要点1.3.1.2：当使用准确度较低的方法检测到白蛋白尿时，应使用更准确的方法。
通过定量实验室测量确认试剂条检测到的阳性白蛋白尿和/或蛋白尿，并尽可能以与尿肌酐的比值表示（即，如果初始半定量测试呈阳性，则量化ACR或PCR）。
在随机非定时尿液中确认ACR≥30mg/g（≥3mg/mmol），并在随后的早晨中段尿液样本中再次确认。实践要点1.3.1.3：了解可能影响尿液白蛋白和尿液肌酐测量结果解释的因素，并按指示进行确证测试（表5）。
表5.导致尿液白蛋白或尿液蛋白生物学变异的因素图片
特殊注意事项：儿科注意事项实践要点1.3.1.4：在儿童中，为初步检测白蛋白尿和蛋白尿，建议按以下优选顺序获取早晨首次尿液样本：首选同时进行尿液PCR和尿液ACR检测。其次，使用试剂条尿液分析自动化读取总蛋白和白蛋白。若条件受限，可选择试剂条尿液分析手动读取总蛋白和白蛋白。
1.3.2对临床实验室的指导实践要点1.3.2.1：实施表6中概述的实验室报告和处理标准，以确保在评估尿液样本时的准确性和可靠性。
表6.确保尿液样本准确性和可靠性的实施标准 实践要点1.3.2.2：实验室应优先实施尿液白蛋白和肌酐（包括ACR计算）的外部质量评估方案/计划。1.4床旁检测推荐1.4.1：在实验室资源有限或床旁检测有助于临床路径的情况下，可以使用床旁检测（POCT）来测量肌酐和尿液白蛋白（2C）。
实践要点1.4.1：无论何时使用床旁检测设备来检测肌酐和尿液白蛋白，都应确保对样本采集和设备性能（包括外部质量评估）以及结果解释采用相同的前分析、分析和后分析质量标准。
实践要点1.4.2：在使用床旁检测设备检测肌酐时，应生成GFR的估计值。使用与该地区内使用相同的方程。
实践要点1.4.3：在使用床旁检测设备进行白蛋白尿检测时，设备同时分析肌酐并产生ACR的能力非常重要。作为评估和考虑使用该设备的一部分，应评估床旁检测ACR设备在85%的有显著白蛋白尿（ACR≥30mg/g或≥3mg/mmol）的人中产生阳性结果的能力。
1.1CKD的检测与评估1.1.1CKD的检测实践要点1.1.1.1：对于有CKD风险的人群，应同时采用尿白蛋白检测和肾小球滤过率（GFR）评估进行检测。实践要点1.1.1.2：在意外发现尿白蛋白与肌酐比值（ACR）升高、血尿或估算肾小球滤过率（eGFR）降低后，应重复检测以确认CKD的存在。1.1.2CKD的分期方法推荐1.1.2.1：对于CKD风险人群，建议使用基于肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）。如果可用，应从肌酐和胱抑素C（creatinine and cystatin C–based estimated glomerular filtration rate [eGFRcr-cys]）的组合来估算GFR类别（1B）。1.1.3慢性病程的评估实践要点1.1.3.1：要证明慢性病程（至少3个月），可依据以下方面：(i)回顾以往的GFR测量/估算数据；(ii)查看历史白蛋白尿、蛋白尿测量及尿液显微检查结果；(iii)影像学上肾脏缩小和皮质变薄的情况；(iv)肾脏病理中的纤维化和萎缩表现；(v)病历中涉及引发或加剧CKD的疾病记录；(vi)3个月内及之后的重复测量结果。实践要点1.1.3.2：不要基于eGFR和ACR的单次异常水平就假定慢性病程，因为这可能是近期急性肾损伤（AKI）事件或急性肾脏病（AKD）的结果。实践要点1.1.3.3：如果由于其他临床指标的存在，认为CKD很可能存在，则应在首次出现GFR降低或ACR升高时考虑开始CKD的治疗。1.1.4病因评估实践要点1.1.4.1：利用临床背景、个人和家庭病史、社会和环境因素、药物使用、体格检查、实验室检查、影像学检查以及遗传和病理诊断来确定CKD的病因（图1）。 图1.CKD病因评估实践要点1.1.4.2：根据可用资源使用相关检测来确定病因（表1）。表1.病因评估额外检测项目选择指南 推荐1.1.4.1：建议在临床合适的情况下，进行肾脏活检，作为一种可接受、安全的诊断测试，以评估病因并指导治疗决策（2D）。1.2GFR的评估1.2.1GFR以外的肾脏其他功能实践要点1.2.1.1：在提及肾小球滤过这一具体肾脏功能时，使用“GFR”一词。在处理肾脏功能的整体情况时，使用更一般的术语“肾脏功能”。1.2.2对医师和其他医疗保健人员的指导实践要点1.2.2.1：使用血清肌酐（SCr）和估算公式对GFR进行初步评估（图2）。 图2.使用初始检测和支持性检测评估GFR的方法。推荐1.2.2.1：建议在临床情况下，当肌酐估算肾小球滤过率（eGFRcr）不够准确，且GFR影响临床决策时，应使用肌酐和胱抑素C联合估算的肾小球滤过率（eGFRcr-cys）（表2）（1C）。表2.胱抑素C的使用指征 实践要点1.2.2.2：在需要更准确地确定GFR以影响治疗决策的情况下，应使用外源性滤过标志物（如血浆或尿液清除率）来测量GFR（表3）。实践要点1.2.2.3：了解估算肾小球滤过率（eGFR）和测量肾小球滤过率（mGFR）的价值和局限性，以及血清肌酐（SCr）和胱抑素C测量的变异性和影响因素。实践要点1.2.2.4：解释血清肌酐（SCr）水平时需要考虑膳食摄入量。表3.估算GFR与测量GFR的比较 实践要点1.2.2.5：在评估GFR随时间变化时，要评估估算肾小球滤过率（eGFR）可能出现的误差。实践要点1.2.2.6：在某些特定情况下，考虑使用基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）。实践要点1.2.2.7：了解eGFRcr与eGFRcys之间的差异及其含义。实践要点1.2.2.8：如果测量肾小球滤过率（mGFR）不可用，且认为肌酐和胱抑素C联合估算的肾小球滤过率（eGFRcr-cys）不准确时，应考虑使用定时尿液收集来测量肌酐清除率。1.2.3对临床实验室的指导实践要点1.2.3.1：实施表4所述的实验室护理标准，以确保在使用肌酐和胱抑素C评估GFR时的准确性和可靠性。表4.使用肌酐和胱抑素C确保GFR评估准确性和可靠性的实施标准 实践要点1.2.3.2：考虑到可用资源，临床实验室可以考虑将肌酐和胱抑素C的测量作为内部测试或转诊测试的可能性。特殊注意事项：儿科注意事项实践要点1.2.3.3：实验室在测量婴儿或幼儿肌酐时，必须确保质量控制过程包括感兴趣群体预期值范围的最低端。实践要点1.2.3.4：鉴于在使用Jaffe法时，非肌酐发色团对儿童测得肌酐的相对贡献更高，以及新生儿期高胆红素血症和溶血样本的高发生率，应考虑在儿童中一致使用酶法肌酐测定。实践要点1.2.3.5：在2岁以上的儿童和青少年中，eGFRcr水平低于90ml/min/1.73m²可被标记为“低”。1.2.4肾小球滤过率估算方程的选择推荐1.2.4.1：建议使用经过验证的肾小球滤过率估算方程，从血清滤过标志物（eGFR）中推导出肾小球滤过率，而不是仅依赖血清滤过标志物本身（1D）。实践要点1.2.4.1：在地理区域内使用相同的方程。成人和儿童的方程可能有所不同。实践要点1.2.4.2：在计算eGFR时应避免使用种族因素。特殊注意事项：儿科注意事项实践要点1.2.4.3：在儿童中估算肾小球滤过率时，应使用在可比人群中开发或验证过的经过验证的方程。1.3白蛋白尿的评估1.3.1医师和其他医疗保健提供者的指导实践要点1.3.1.1：以下是白蛋白尿初步检测的优选测量方法，成人和儿童均推荐采集早晨中段尿样本：首选尿白蛋白肌酐比（ACR）。其次，可使用试剂条尿液分析自动化读取白蛋白和ACR。如需测量尿蛋白，推荐以下顺序：首选尿蛋白肌酐比（PCR）。其次，试剂条尿液分析自动化读取总蛋白。若条件有限，可选择试剂条尿液分析手动读取总蛋白。实践要点1.3.1.2：当使用准确度较低的方法检测到白蛋白尿时，应使用更准确的方法。通过定量实验室测量确认试剂条检测到的阳性白蛋白尿和/或蛋白尿，并尽可能以与尿肌酐的比值表示（即，如果初始半定量测试呈阳性，则量化ACR或PCR）。在随机非定时尿液中确认ACR≥30mg/g（≥3mg/mmol），并在随后的早晨中段尿液样本中再次确认。实践要点1.3.1.3：了解可能影响尿液白蛋白和尿液肌酐测量结果解释的因素，并按指示进行确证测试（表5）。表5.导致尿液白蛋白或尿液蛋白生物学变异的因素 特殊注意事项：儿科注意事项实践要点1.3.1.4：在儿童中，为初步检测白蛋白尿和蛋白尿，建议按以下优选顺序获取早晨首次尿液样本：首选同时进行尿液PCR和尿液ACR检测。其次，使用试剂条尿液分析自动化读取总蛋白和白蛋白。若条件受限，可选择试剂条尿液分析手动读取总蛋白和白蛋白。1.3.2对临床实验室的指导实践要点1.3.2.1：实施表6中概述的实验室报告和处理标准，以确保在评估尿液样本时的准确性和可靠性。表6.确保尿液样本准确性和可靠性的实施标准 实践要点1.3.2.2：实验室应优先实施尿液白蛋白和肌酐（包括ACR计算）的外部质量评估方案/计划。1.4床旁检测推荐1.4.1：在实验室资源有限或床旁检测有助于临床路径的情况下，可以使用床旁检测（POCT）来测量肌酐和尿液白蛋白（2C）。实践要点1.4.1：无论何时使用床旁检测设备来检测肌酐和尿液白蛋白，都应确保对样本采集和设备性能（包括外部质量评估）以及结果解释采用相同的前分析、分析和后分析质量标准。实践要点1.4.2：在使用床旁检测设备检测肌酐时，应生成GFR的估计值。使用与该地区内使用相同的方程。实践要点1.4.3：在使用床旁检测设备进行白蛋白尿检测时，设备同时分析肌酐并产生ACR的能力非常重要。作为评估和考虑使用该设备的一部分，应评估床旁检测ACR设备在85%的有显著白蛋白尿（ACR≥30mg/g或≥3mg/mmol）的人中产生阳性结果的能力。 编者按：目前，全球结核病防治形势不容乐观，发病率和死亡率居高不下，中国依然是全球结核病高负担国家之一。近年来，作为噁唑烷酮类药物的代表，利奈唑胺在耐药和重症结核病治疗中的应用日益广泛，因突出的抗菌疗效，其临床地位不断提升，但由于骨髓抑制、神经毒性、乳酸酸中毒、潜在药物间相互作用、治疗窗较窄等问题，利奈唑胺在长疗程的抗结核治疗中的短板日益凸显。新一代噁唑烷酮类药物康替唑胺具有与利奈唑胺相当甚至更强的抗菌活性，具有更低的骨髓抑制毒性、神经毒性、乳酸酸中毒发生风险，独特的代谢途径和良好的药代动力学特征，逐渐走入临床专业人士的视野。本文对当前结核病防治形势、利奈唑胺在结核病治疗中的地位和所遇挑战，以及康替唑胺的药学特点与其在抗结核方面的实验研究和临床探索进行了综述，为后续康替唑胺在耐药结核和重症结核中的进一步研究提供参考。一、全球结核病流行趋势世界卫生组织（WHO）发布的《2022年全球结核病报告》显示，2021年全球结核病发病率较2020年增长3.6%，达134/10万，2021年约160万人死于结核病[1-2]。我国的结核病疫情仍然十分严重，2021年新发病例数为78万，在全球30个结核病高负担国家中排第3位[1-2]。耐多药结核病/利福平耐药结核病（multi-drug resistant tuberculosis/rifampicin resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）是结核病防治中的棘手难题，其治疗成功率仅为60%[1，3]。2021年，全球估算新发MDR/RR-TB患者约45万例，较2020年增长了3.1%[1-2]。我国MDR/RR-TB估算发病数为3.3万，居第4位[1-2]。近年来，利奈唑胺在抗耐多药结核病中的应用日趋广泛，《2019WHO综合指南：耐药结核病的治疗》及《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》中已将其列为长疗程方案中A组首选药物[4-6]。国内同道在临床应用中可以借鉴《利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022年版）》[7]。但其安全性和耐受性问题给临床带来不少困扰。2021年6月，中国自主研发的新型噁唑烷酮类药物康替唑胺上市，其突出的安全性使其在临床中的应用备受期待[8]。二、噁唑烷酮类药物在结核病治疗中的地位（一）利奈唑胺在结核病治疗中的地位利奈唑胺在MDR/RR-TB治疗中的地位提升经历了一段发展历程。最初在《2011年耐药结核病规划管理指南》中，利奈唑胺被纳入为“疗效不确定”的第五组药物。在《2016年耐药结核病治疗指南》中，利奈唑胺被纳入C组“其他核心二线口服药物”，成为MDR-TB的核心治疗药物[9-11]。2018年发布的《MDR-TB或RR-TB治疗指南更新版》，首次推荐利奈唑胺和贝达喹啉（Bdq）为耐药结核病治疗的A组首选药物。2019年更新的《耐药结核综合指南》再次推荐利奈唑胺为A组首选药物，无论是长疗程还是短疗程治疗方案，强化期均需使用利奈唑胺[4-5]。2020年6月WHO发布了《整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗》，推出基于Nix-TB研究的全新BPaL（B：贝达喹啉；Pa：PA-824；L：利奈唑胺）方案[12]，推荐在实施性研究的条件下用于治疗氟喹诺酮耐药、既往未暴露于Bdq和利奈唑胺或暴露时间短于2周的MDR-TB患者，为目前治疗手段贫乏的广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB）及疗效欠佳的MDR-TB患者带来全新的药物治疗方案[13]。中国临床紧跟国际发展趋势，2018年，中华医学会结核病学分会发布了《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》[14]，首次将利奈唑胺在抗结核治疗中的应用进行了系统的总结。2019年，中国防痨协会发布的《耐药结核病化学治疗指南（2019年）》[15]、中华医学会结核病分会发布的《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》[6]均将利奈唑胺纳入长程MDR-TB治疗方案A组首选药物之中。2021年，中国防痨协会发布了《耐药肺结核全口服化学治疗方案中国专家共识（2021年版）》，推荐的全口服长程治疗方案中均含利奈唑胺[16]。2022年，中华医学会结核病学分会发布了《利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022年版）》[7]，明确利奈唑胺可用于：（1）RR/MDR‑TB、准广泛耐药结核病（pre‑XDR‑TB）、XDR‑TB的治疗方案，而且为长疗程方案的核心治疗药物；（2）耐药结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）、病原学确诊或临床高度怀疑的重症TBM（明显的意识障碍、持续高热及反复惊厥、顽固性颅高压、脑膜脑炎型、脊髓型）或常规抗结核方案治疗效果不佳的难治性TBM[7]。值得一提的是，此版共识也对利奈唑胺用药安全性证据进行了更新，并明确提出通过治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）指导利奈唑胺的个体化用药[7,14]。（二）利奈唑胺在抗结核病治疗中的问题与挑战早在被用于结核病治疗之前，利奈唑胺表现出良好抗菌活性的同时，其骨髓抑制毒性、神经毒性就引起了业内人士的注意。随着利奈唑胺在抗结核病治疗中的广泛应用，其安全性和耐受性越来越受到诟病。研究显示，利奈唑胺不良反应发生率可高达73.9%[17]。全球第一个耐多药治疗的不良事件检测报告显示，在MDR-TB的治疗中，最常见的不良反应发生率依次为：周围神经病变40.2%、贫血26.1%、视神经病变5.4%、肾功能衰竭5.4%、骨髓抑制3.3%、血小板减少3.3%[18]。Nix-TB研究显示，利奈唑胺导致的周围神经病变发生在81%的患者中、骨髓抑制发生在48%的患者中，往往导致利奈唑胺治疗的剂量减少或中断[19]。利奈唑胺骨髓抑制多与高剂量使用相关[20]。多篇文献报道利奈唑胺的神经病变有不可逆性[21-22]。利奈唑胺的潜在药物间相互作用也是其抗结核治疗中需要考虑的重要方面。这是因为利奈唑胺是一种可逆的、非选择性的单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）抑制剂，与多种药物可能发生相互作用，并且在多种临床情况下存在潜在风险[7]。鉴于此，在利奈唑胺的说明书中，把下列情况列为禁忌，包括：(1）正在使用任何能抑制MAO A或B的药物（如：苯乙肼、异卡波肼）的患者，或2周内曾经使用过这类药物的患者；(2）合用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物；(3）合用5‑羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物、5‑羟色胺和5‑羟色胺受体激动剂等药物；(4）高血压未控制、嗜铬细胞瘤、类癌、甲状腺功能亢进、双相抑郁、分裂情感性精神障碍或处于急性意识模糊状态的患者[23]。尽管利奈唑胺说明书中指出无须对肾功能不全的患者调整剂量[23]，但临床研究显示，对肾功能不全患者，利奈唑胺的两种主要代谢产物可能会产生蓄积，且随着肾功能不全的严重程度增加而增加，但蓄积的临床意义未知。因此，建议对严重肾功能不全患者应仔细评估[7]。2022年发表的《利奈唑胺治疗药物监测和个体化用药专家共识声明》明确指出针对肾功能不全、肝功能不全、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、儿童、肥胖以及结核病患者应用利奈唑胺均需进行剂量调整（这与其说明书描述不一致），且在使用利奈唑胺时监测血液利奈唑胺浓度和乳酸水平[24]。利奈唑胺不应与影响线粒体功能的药物联合使用[24]。肝或肾功能不全的患者，或利奈唑胺治疗超过1个月的患者，应监测高乳酸血症。如果出现高乳酸血症，建议尽快停用利奈唑胺并纠正酸中毒[24]。此外，研究显示，利奈唑胺表现出非线性的药代动力学特点[25]，因此基于剂量的分析不能准确反映利奈唑胺的暴露‑反应关系。《利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022年版）》也指出，利奈唑胺的治疗窗窄，通过血药浓度监测可以分析利奈唑胺的个体最佳药物剂量[7]。2019年发布的WHO指南和美国胸科学会（ATS）/美国疾病预防控制中心（CDC）/欧洲呼吸学会（ERS）/美国感染病学会（IDSA）发布的耐药结核病治疗指南也一致建议对利奈唑胺进行TDM，以尽量减少过暴露和暴露不足的不良治疗后果[21,26]。（三）康替唑胺在抗结核治疗中的应用1.康替唑胺的结构特点基于利奈唑胺在安全性方面的不足，科学家们开始研发康替唑胺，十余年磨一剑，终于在2021年成功上市了中国首个国产噁唑烷酮类抗菌1类新药——康替唑胺[8，27-28]。针对初代噁唑烷酮类药物利奈唑胺的临床痛点进行改构，康替唑胺具备了创新的“三氟非共面”分子结构特点（图1）[29]。 康替唑胺 利奈唑胺图1.康替唑胺和利奈唑胺的化学结构该结构具有三大优势[29-30]。（1）毒性减少：B环邻位F原子，增加了A、B两环的非共面性，间位F进一步降低骨髓抑制毒性。整体上，三氟非共面结构不影响人体细胞线粒体（推测利奈唑胺平面的结构更容易进入人体细胞线粒体），骨髓抑制降低，提高了安全性。（2）代谢独特且药物相互作用少：C环以二氢吡啶酮结构替代了利奈唑胺的吗啉环，通过黄素单加氧酶5（flavin containing monooxygenase 5，FMO5）而非细胞色素P450酶进行代谢。目前已上市药物尚没有通过该酶代谢，相互作用更少。此外，B环邻位F的增加，使得康替唑胺较利奈唑胺对MAO的抑制作用明显降低，也是药物相互作用更少的一个原因。（3）抗菌活性增加：康替唑胺用异噁唑结构替换了利奈唑胺的乙酰基，增加了与细菌核糖体靶位的结合力，增强了抗菌活性。这些化学结构的改变，为康替唑胺良好的抗菌活性、更少的不良反应和药物间相互作用奠定了基础。2.康替唑胺的组织穿透性健康受试者口服康替唑胺后表观分布容积约为0.61L/kg，与利奈唑胺的0.65L/kg相当[31-32]，提示康替唑胺在体内分布广泛。动物药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究显示康替唑胺口服给药吸收迅速，可快速分布到全身大部分脏器、皮肤和骨骼肌等。正常小鼠和肺炎模型小鼠体内肺穿透研究的结果显示，康替唑胺肺穿透率约为0.68~0.75，利奈唑胺的肺穿透率为0.91；金黄色葡萄球菌感染肺炎小鼠中康替唑胺的肺穿透率约为1.7，利奈唑胺的肺穿透率为1.65，二者肺组织穿透率相当[33]。康替唑胺对皮肤软组织、肌肉、骨髓及心的组织穿透率分别为69%、49%、38%和58%[33]。良好的组织穿透性为康替唑胺治疗多种部位结核感染奠定了基础。3.康替唑胺的安全性相关研究临床前研究数据显示，康替唑胺的体外MAO抑制作用和人CD34＋骨髓细胞生长抑制作用均低于利奈唑胺和特地唑胺（表1）[30]。康替唑胺较利奈唑胺对MAO的抑制作用弱，临床治疗剂量下，对MAO无显著抑制作用，因此药物相互作用更少[34]。2021年4月发表于美国化学学会《毒理化学研究》关于“神经毒性”专刊上的康替唑胺非临床研究也显示，康替唑胺对MAO-A和MAO-B抑制作用较利奈唑胺降低，文章结论中指出：康替唑胺或适用于原先合用MAO抑制剂/选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类药物，有药物相互作用禁忌的患者[35]。表1.三种噁唑烷酮类药物的对体外MAO和人CD34＋骨髓细胞生长的抑制作用比较药物半数抑制浓度（ρ/μg·mL－1）抑制MAO-A抑制人CD34＋细胞生长康替唑胺12.315.7利奈唑胺4.1~4.96.3~7.9特地唑胺1.80.2康替唑胺的Ⅰ期研究结果表明，在单次剂量高达1200mg和800mg（q12h）持续28d时，康替唑胺耐受性良好，没有因不良反应而停药的情况出现；利奈唑胺（600mg，q12h）组出现3例血液学不良事件，其中1例因明显血液学相关毒性而提前退出[36]。针对复杂性皮肤和软组织感染（Complicated skin and soft tissue infections，cSSTI）的Ⅲ期临床研究显示，利奈唑胺组2.3%的患者出现血小板计数降低，康替唑胺组未出现血小板计数降低，其他血液系统实验室指标异常（白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、网织红细胞计数降低）康替唑胺组也明显少于利奈唑胺组[37]。在2022年美国感染性疾病周（Infectious Disease Week，IDWeek）年会上发布的康替唑胺cSST IⅡ 期和Ⅲ期临床研究汇总分析显示，康替唑胺组发生血小板减少的风险明显低于利奈唑胺组，且在治疗≥11d的患者中差异更明显[38]。另一项2022年美国IDWeek年会上发布的4项康替唑胺磷酸盐和康替唑胺Ⅱ期和Ⅲ期皮肤感染试验汇总分析显示，轻度或中度肾功能损害的受试者治疗期间的药物不良事件发生率与肾功能正常的受试者相似[39]。人体Ⅰ期临床研究结果显示，康替唑胺毒性浓度更高，治疗窗更宽，即使在2倍超剂量下，康替唑胺也远未达到利奈唑胺导致毒性风险显著增加的谷浓度[33]。中国Ⅰ期健康人群临床药代动力学试验表明，康替唑胺连续服用15d后，全程无明显药物蓄积，首剂给药即可达到目标的暴露量[40]。此外，康替唑胺在老年患者、肾功能不全、轻至中度肝功能不全患者等特殊人群中用药无需调整剂量[31]。4.康替唑胺的体内外抗结核活性研究体外试验显示，康替唑胺抗敏感与耐药结核分枝杆菌活性与利奈唑胺相当[41]；另一项对结核分枝杆菌XDR-TB 1220和标准株H37Rv的体外抑菌活性的研究也显示，康替唑胺与利奈唑胺的抗菌活性相当[33]。2022年发表的一项体外试验比较了康替唑胺和利奈唑胺的胞内杀菌活性，结果显示，康替唑胺对不同种类和来源的分枝杆菌均具有较强的抗菌活性，康替唑胺对耐药结核分枝杆菌的胞内杀菌活性明显优于利奈唑胺[42]。此外，感染结核分枝杆菌的BALB/c小鼠模型研究显示，康替唑胺可有效清除小鼠肺结核分枝杆菌，与未经治疗的早期和晚期对照组相比，康替唑胺（100mg/kg）和利奈唑胺（100mg/kg）显著降低了肺部的细菌负荷[41]。5.康替唑胺抗结核治疗的临床病例报道目前检索到已发表的2个病例报道均提示康替唑胺在结核病治疗中的潜在价值。2022年，中国人民解放军总医院第六医学中心与第一医学中心发表了一例结核性胸膜炎老年患者使用康替唑胺抗结核治疗的成功案例。患者87岁，女，因结核性胸膜炎治疗期间出现异烟肼导致的血小板减少和胃肠出血，利奈唑胺诱导的血小板减少，换用康替唑胺与环丝氨酸，治疗4周，双侧胸腔积液明显减少，体温在正常范围波动，血小板计数从68×109/L逐渐回升至324×109/L，康替唑胺治疗期间未出现明显不良反应[43]。2023年发表的最新病例报告介绍了康替唑胺在结核性脑膜炎中的成功应用。患者32岁（女性）被诊断为结核性脑膜炎。初治方案为异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和莫西沙星，在治疗过程中出现了视力模糊，停用乙胺丁醇并增加利奈唑胺；3个月后，患者的精神状态恶化，脑脊液蛋白为1.34g/L；修改方案为异烟肼、吡嗪酰胺、贝达喹啉、莫西沙星、利奈唑胺和法罗培南；其后因足部麻木和白细胞水平低，将利奈唑胺改为康替唑胺（800mg，q12h），截至文章发表时该患者正在接受第7个月的抗结核治疗，病情稳定，无发热和头痛等症状，白细胞正常，足部麻木已经缓解。在开始康替唑胺治疗后的第7周和第11周，测定给药后7h康替唑胺的血清浓度分别为9.64mg/L和9.36mg/L，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中康替唑胺浓度为0.54mg/L和1.15mg/L，CSF与血清的浓度比分别为0.056和0.123。CSF中康替唑胺浓度与估计的血清未结合部分（10%）相似，且高于康替唑胺对结核分枝杆菌的最低抑制浓度（minimal inhibit concentration，MIC），表明未结合的康替唑胺可以很好地渗透到CSF中[44]。6.研究者发起的康替唑胺抗结核治疗相关研究目前国内有多位研究者正在开展康替唑胺抗结核相关研究。北京胸科医院发起的“康替唑胺抗结核早期杀菌作用的研究”中，通过评价康替唑胺在人体内的早期杀灭结核分枝杆菌的作用，评估康替唑胺对初治肺结核患者的安全性、耐受性，旨在为康替唑胺应用于耐药结核病的治疗提供依据[45]。上海肺科医院发起的“康替唑胺片对初治敏感肺结核和耐多药肺结核患者早期杀菌活性、安全性和耐受性的临床研究”，旨在评估康替唑胺片对照利奈唑胺片在初治敏感肺结核患者中的早期杀菌活性、安全性和耐受性，以及在耐多药肺结核患者中的早期杀菌活性、安全性和有效性[46]。再有一项基于康替唑胺在利福平耐药肺结核患者中的药代动力学研究，由北京胸科医院发起，为期8周，是一项随机化、平行、开放、阳性对照的临床研究，计划入组分子生物学方法诊断利福平耐药且痰涂片阳性的肺结核患者22例，随机分为利奈唑胺组和康替唑胺组，每组11例患者，旨在以含利奈唑胺治疗方案为对照，评估含康替唑胺（MRX-I）治疗方案对耐多药肺结核患者治疗的安全性和耐受性以及对耐药肺结核患者的有效性[47]。非常期待这些研究者发起的研究能够尽快完成，为临床更多结核病患者应用康替唑胺提供有力的循证参考。三、总结与展望综上所述，作为新一代噁唑烷酮类药物，在目前的一些研究中显示，康替唑胺在体内外与利奈唑胺抗结核活性相当，对结核分枝杆菌胞内杀菌活性甚至优于利奈唑胺，特别是其骨髓抑制毒性、神经毒性以及乳酸酸中毒发生风险较利奈唑胺有极大程度的降低；其独特的代谢机制，使药物间相互作用风险降低，对于老年患者、肾功能不全患者、轻中度肝功能不全患者无需调整剂量；对于无法耐受利奈唑胺不良反应、需要长疗程治疗、合并基础疾病及存在混合感染需要合并用药的患者，康替唑胺彰显了优势，具有比较好的前景。期待未来通过开展更多严格设计的前瞻性研究、真实世界研究等积极的科研探索，进一步明确康替唑胺在抗耐药结核和重症结核病治疗中的应用价值。图片
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编者按丁型肝炎（HDV）感染是急性和慢性肝病的重要诱因，能显著加剧肝病的发展进程。HDV感染的流行病学特性复杂多变，受多种因素影响。为有效防控HDV感染，需深入探究其传播机制、临床特征及其影响因素，并加强国际间的合作与交流，共同应对这一全球性的卫生挑战。在近期举行的中华医学会第十四次病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议上，陆军军医大学西南医院全军传染病研究所毛青教授在主题报告中，分享了HDV流行状况及研究进展。
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HDV流行状况全球HDV感染率总体呈下降趋势[1]。根据2020年的一项大型研究[2]，涵盖了95个国家的282项研究，共计检测了120293名HBsAg阳性者的抗-HDV，结果显示全球一般人群中抗-HDV阳性率为0.16%（置信区间为0.11-0.25），即全球约有1200万（870-1870万）人感染HDV。在所有HBsAg阳性人群中，抗-HDV阳性率估计为4.5%（3.6-5.7%），而在肝病门诊患者中，这一比率更是高达16.4%（14.6-18.6%）。2023年，欧洲肝病研究学会（EASL）发布的报告显示，不同国家和地区的HDV流行情况存在显著差异[3]（表1）。
表1.19国和中国台湾省、香港地区HDV流行情况
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接种乙肝疫苗对于预防HDV感染具有重要意义。由于长期推广乙肝疫苗接种，高收入国家的国内人群中HDV感染率正在逐渐降低。然而，老龄化导致的晚期肝纤维化患者数量依然不容忽视。全球丁型肝炎的流行病学特征正在发生深刻变化。在乙肝控制取得显著成效的高收入国家，HDV的流行病学呈现出双重特点[4,5]：一方面，国内老龄化的晚期肝纤维化患者处于HDV自然病史的终末阶段；另一方面，来自HDV流行国家的年轻移民构成了新感染病例的主要来源。我国HDV的实际流行状况尚不清晰，现有报告数据远低于实际情况。不同研究对我国HBsAg阳性人群中HDV的感染率报道存在显著差异[1,6-9]（表2）。表2.不同研究中的中国HBsAg阳性者的HDV流行率
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此外，HDV感染者在我国呈现出明显的地域分布不均。2019年一项覆盖中国11个省市的回顾性研究显示，HBsAg阳性样本中抗-HDV的检出率存在地域性差异[10]（图1）。图片
图1.中国HDV感染者的地域分布差异综上，我国HDV感染状况复杂，地域差异显著，且实际感染率可能远高于现有报告数据。未来需要进一步加强HDV的监测和研究，以制定更有效的防控策略。图片
关于HDV的新认识HDV基因型及其分布特征迄今为止，科学家们已经鉴定出八种HDV基因型。这些基因型的地理分布因人类迁徙而随时间发生变化[1,11]。其中，HDV1在全球范围内流行，尤其在欧洲和北美地区占据主导地位；HDV2则主要在亚洲和中东国家流行，如伊朗和埃及；HDV3则主要局限于南美的亚马逊盆地；HDV4主要在中国大陆、中国台湾省和日本流行；而HDV5、6、7和8通常只在非洲地区被发现，但近年来在欧洲各地也有零星报道。值得注意的是，中非地区被认为是HDV多样化的主要地区，这里发现了基因型1、5、6、7和8。HDV样病毒研究进展最新研究揭示了鱼类、鸟类、两栖动物和无脊椎动物中存在不同的HDV样病毒。然而，目前尚无确凿证据支持这些HDV样病毒能感染宿主。此外，有研究表明HDV可通过与HBV无关的不同包膜病毒（如HCV、登革热病毒和西尼罗河病毒等）在实验性感染中传播和繁殖。这些新发现，加上在无HBV感染的大范围宿主中发现的新病毒物种，暗示HDV可能利用了多种辅助病毒，从而引发了关于HDV起源和进化的新思考[12]。HDV的分类与起源探讨HDV最初被归类为Delta病毒属（Delta病毒科）的唯一成员。然而，根据国际病毒分类委员会（ICTV）的最新建议，HDV与其他HDV样病毒被归为Ribozyviria类的Kolmioviridae科Delta病毒属。关于HDV的起源，最初有观点认为它可能来源于植物类病毒[13]。这一假设基于较小的植物卫星RNA可能经过重组获得编码HDAg的RNA。另一种假设是HDV可能来自异常的HBV RNA剪接[14]。随着研究的深入，科学家们在不同种类的脊椎动物和无脊椎动物（如鸟类、爬行动物、鱼类和白蚁）中发现了与HDV密切相关的HDV样病毒[18]。系统发育分析进一步表明，与这些动物的HDV样病毒相比，哺乳动物的Delta病毒更接近HDV的共同祖先[15]。此外，最近的研究表明，HDV可以被不同于HBV的病毒包膜包裹传播[16]。与HBsAg包膜一样，HDV核糖核蛋白需要法尼基化才能与不同病毒的外壳组装颗粒。可以作为包膜的病毒蛋白包括HCV E1和E2、登革病毒或西尼罗河病毒包膜。图片
HDV感染的临床进展及影响因素HDV感染的临床发展特征HDV感染在免疫功能正常的成年人中，约80%的合并感染病例能够自发清除病毒[9]。然而，对于未能清除HBV的患者，仅有少数（约30%）能够清除HDV，大部分患者将发展为慢性混合感染[4]。这不仅会加速肝病进展，包括原有病情急性加重、导致肝衰竭发生，还会促进纤维化进程和增加HCC发生的风险。20世纪80年代，欧洲流行国家的慢性丁型肝炎患者常常迅速发展为肝硬化和肝细胞癌[4]。据估计，与乙肝相关的18%的肝硬化和20%的HCC是由HDV引起的[2]。HDV持续感染对肝脏健康产生严重影响。在慢性肝炎、肝硬化和HCC的HBV患者中，HDV的感染率分别高达17%、26%和20%（图2），而无症状HBV携带者中感染率较低，不足5%。HDV重叠感染后，超过半数的患者会发展为慢性肝炎，其中约40%的患者5年内可导致肝硬化、约20%在10年内可进展为HCC[17]。图片
图2.在慢性肝炎、肝硬化和HCC的HBV患者中HDV的感染率我国西南地区HDV/HBV感染者的临床转归情况尤为不良。相关队列研究表明，与单一的HBV感染者相比，HDV/HBV感染者发生并发症和死亡的风险更高[18]（图3）。图片
图3.西南地区HDV/HBV感染者临床转归不良此外，陆军军医大学西南医院另一项队列研究[19]显示，这些地区的HDV/HBV感染者中急性重症患者比例也较高。老龄、合并肝性脑病、高胆红素血症和凝血酶原时间延长是影响HDV感染者预后的独立危险因素（图4）。图片
图4.西南地区HDV/HBV感染者急性重症比例及相关危险因素
HDV基因型、病毒血症和出生地对病情的影响HDV基因型对HDV感染的病情进展有显著影响。不同基因型的HDV感染者在肝硬化发生率上存在差异，例如欧洲感染HDV-1的患者和非洲感染HDV-5的患者发生肝硬化的风险较高，非洲患者对干扰素治疗的应答优于其他患者[20]。基因型对HDV感染的疾病结局同样具有重要影响。例如，感染HDV1型的患者相较于HDV2型患者，缓解率较低，疾病更严重，预后更差。这可能与HDV1在病毒粒子组装和RNA加工方面的效率更高有关，导致更多病毒颗粒的组装和分泌。而HDV5基因型则显示出较好的疾病结局和对聚乙二醇化干扰素的良好反应。研究还表明，HCV3型被认为是所有HDV基因型中致病性最强的亚型。HDV3型与重症肝炎暴发和急性肝衰竭的高风险相关，而基因型4则与轻度肝病有关。HDV病毒血症促进病情进展。HDV RNA阳性是肝脏相关疾病进展的独立因素，HDV病毒血症患者发生肝脏相关事件和HCC的风险显著增高。一项俄罗斯研究显示，HDV感染者肝硬化比例高，HDV RNA阳性率高，HBV DNA阳性率低，HBeAg阳性率低[21]（表3）。HDV病毒血症还与患者的预后密切相关。一项瑞典的全国回顾性研究发现，与没有病毒血症的HDV感染者相比，HDV病毒血症患者发生肝脏相关事件和HCC的风险分别高出3.8倍和2.6倍[22]。这表明HDV病毒血症的存在不仅加速了病情的进展，还显著增加了患者的不良预后风险。表3.HDV感染者临床与病毒学特征图片
出生地也对肝硬化的发生率产生影响。研究发现，非洲出生的HDV感染者10年肝硬化的累积发病率显著低于非非洲出生的患者（分别为26.4%和53.7%）[24]。这可能与不同地区的HDV基因型分布、环境因素以及患者的遗传背景有关。总之，HDV感染的临床发展特征复杂多样，受到多种因素的影响。深入了解这些因素对于制定有效的预防和治疗策略至关重要。《2023年欧洲肝病学会临床实践指南：丁型肝炎病毒》（EASL 2023丁肝指南）中，将影响HDV感染后疾病结局的因素总结如下[23]（图5）：图5.影响HDV感染疾病结果的因素
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HDV感染的治疗EASL 2023丁肝指南[27]中，推荐意见包括以下要点（图6）：所有CHD患者均应抗病毒治疗（LoE 3，A，92%共识）；
所有CHD和代偿期肝病患者，无论是否存在肝硬化，均应考虑PEG-IFN-α治疗（LoE2，A，92%共识）；
所有CHD和代偿期肝病患者，均应考虑给予BLV治疗（LoE3，A，80%共识）；
BLV最佳治疗剂量和疗程尚未确定（LoE5，85%共识）；在获得进一步数据之前，建议长期使用BLV治疗的剂量为2mg，1次/d（LoE5，B，85%共识）；
PEG-IFN-α耐受或无禁忌的患者，可考虑PEG-IFN-α与BLV联合治疗（LoE5，B，88%共识）。
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图6.HDV感染治疗方法图片
小 结过去的HDV流行病学研究多依赖于文献回顾和静态数据集的荟萃分析。然而，这种方法的一个显著局限性在于采样人群的差异，特别是那些针对低HDV风险的无症状HBsAg携带者的研究，往往无法全面反映HDV感染的真实状况。在全球范围内，HDV感染的人数估计介于1200万至7200万之间，这是一个相当庞大的数字。从地域分布来看，HBV阳性人群中HDV的流行率存在显著差异。在北美和欧洲地区，这一比例低于1%，而在南美、亚洲以及非洲的某些地区，HDV的流行率则高达20%以上。这种地域性的差异不仅反映了HDV感染的地理分布特点，也可能与各地的社会经济状况、卫生条件以及人群的生活习惯等多种因素密切相关。值得注意的是，来自HDV高流行国家的移民正在向其他国家重新引入丁型肝炎，这使得HDV感染的防控形势变得更加严峻。因此，加强跨国界的合作与交流，共同应对HDV感染的挑战，显得尤为重要。此外，HDV病毒血症、基因型和出生地也与疾病的进展密切相关。持续存在的病毒血症以及基因1型和3型感染往往与更严重的病情相关。相比之下，撒哈拉以南非洲地区的HDV感染者预后相对较好，这可能与该地区的基因型分布、人群免疫状况以及环境因素等多种因素有关。在治疗方面，PEG-IFN-α和BLV是目前推荐的治疗药物。然而，对于BLV的疗程，目前尚存在不确定性，需要进一步的研究和临床试验来明确。同时，也需要关注那些非HBV感染人群感染HDV的可能性，因为这部分人群同样面临着HDV感染的风险。图片
安全有效的抗凝是血液净化治疗成功的先决条件。甲磺酸萘莫司他（简 称萘莫司他）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有多靶点抗凝效应，作用于凝血酶、 Ⅶa、Ⅹa 和Ⅻa 等关键凝血因子，可用于体外循环的抗凝。萘莫司他在体外循 环中注入血液后即开始降解，血液净化还通过弥散、对流和吸附等方式清除相当 比例的萘莫司他，少量进入体内后则通过肝脏和血液快速降解，半衰期仅 5~8 min， 对体内凝血功能影响较小，因而具有体外局部抗凝特性。与其他抗凝剂应用于全 身抗凝相比，萘莫司他显著降低出血发生率，不仅适用于常规血液净化抗凝，还 适用于存在出血风险和活动性出血的患者。目前，萘莫司他已应用于除活性炭吸 附以外的所有血液净化模式。尽管，萘莫司他作为血液净化抗凝剂在国外已经使 用 30 余年，但其国内应用时间尚短，亟须专家意见指导临床规范应用。本专家 共识主要依据临床证据和专家经验形成，注重引领性、指导性和实用性，旨在推 进萘莫司他的临床实践规范，提高血液净化治疗的安全性和有效性，促进我国血 液净化的高质量发展。 本文分享专家共识7大内容25条推荐意见。
01NM 药理学和药代动力学特点1.1 NM 药理作用 NM 是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，分子量为 539.58。NM 药 理作用包括：①抗凝作用，通过抑制凝血酶、Ⅶa、Ⅹa 和Ⅻa 因子活性而发挥抗 凝作用；②抗纤溶作用，可与纤维蛋白溶解酶结合，延长纤维蛋白溶解时间；③抗血小板活性，抑制血小板聚集，并可促进聚集的血小板解聚；④抑制胰蛋 白酶作用，对游离胰蛋白酶及与 α2-巨球蛋白结合的胰蛋白酶、磷脂酶 A2 都具 有抑制作用；⑤其他，抑制激肽释放酶-激肽系统和补体系统等。1.2 NM 药代动力学 1.2.1 肝脏和血液代谢 NM 在体内迅速被代谢、降解，其半衰期为5～8 min。一般情况下，80%和 20%的 NM 分别经肝脏和血液清除，血液清除中约 90% 的 NM 经红细胞降解。1.2.2 血液净化清除 血液净化可通过弥散、对流和吸附在体外清除部分 NM。间歇性血液透析治疗时经透析器可清除约 40%的 NM，进入体内的 NM 不足 4%。虽然，行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT） 时，单位时间内经弥散清除的 NM 有所减少，但部分滤器可同时通过吸附机制清除 NM，如聚丙烯腈膜材（包括 AN69、AN69ST 和 Oxiris®等），此类膜材对 NM 的吸附力高于聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯和三醋酸纤维素膜，滤器后 NM 的浓 度显著降低。 1.3 注意事项 NM 不良反应发生率较低，但仍应注意识别。偶见恶心、呕吐、 血小板减少、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、高钾血症、低钠血症、肝功能异常等，在极少数情况下需停止给药。NM 罕有过敏反应，个案病例报道显示其可 导致休克、呼吸困难，甚至心脏骤停等，应立即停药并避免再次使用。02NM 临床适应证推荐意见 1（1B） 适应证 NM 适用于血液净化疗法的体外循环抗凝治疗， 包括 CRRT、间歇性血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血浆置换、双重滤过血浆置换、血浆吸附、血液灌流和多种技术组合的杂合模式等。 03NM 使用方案、抗凝监测和剂量调整推荐意见 2（1B） 预冲液配制和预冲剂量 NM 粉剂须以 5%葡萄糖注射液溶解，待其完全溶解后加入 0.9%氯化钠注射液配制预冲液；预冲液 NM 浓度为 20～40 mg/L，预冲液用量一般为 1～3 L。具体用量根据不同血液净化模式决定。 推荐意见 3（1B） 泵注液配制和初始剂量 采用 5%葡萄糖注射液溶解并配制 NM 泵注液；体外循环开始的同时通过抗凝剂注入管持续推注，初始剂量一般为 20～50 mg/h。具体剂量根据患者情况决定。 推荐意见 4（1B） 抗凝监测指标 建议通过监测 ACT（硅藻土法）或 APTT 评估 NM 的抗凝效果和安全性。 推荐意见 5（1C） 抗凝监测方案和采血部位 建议在首次使用或剂量调整后常规监测凝血功能，并制订个体化监测方案。治疗前和治疗过程中应于外周静脉或体外循环的动脉端采血，评估 NM 对体内凝血功能的影响。治疗过程中于透析器后或静脉端采血，监测体外抗凝效果。必要时也可在透析器前采血。 推荐意见 6（1C） 抗凝目标和剂量调整 治疗过程中需根据体外循环和透析器使用情况（使用寿命、凝血分级和压力监测等）、基础疾病和疾病状态、出血风险和活动性出血的动态演变（出血风险增加、新发出血或原有出血加重等）、 体内和体外凝血功能监测等综合考虑，并进行动态调整。一般每次剂量调整的幅度为5～10mg/h。04出血和凝血风险评估推荐意见 7（1B） 出血风险评估 出血是制约血液净化抗凝安全实施的重要因素，治疗前需根据基础疾病、创伤或手术、药物治疗、凝血功能和出血情况等对抗凝治疗的出血风险进行评估，并明确风险等级。 推荐意见 8（1B） 凝血风险评估 治疗前应根据患者的基础疾病、血栓栓塞史、凝血功能和既往血液净化治疗时凝血情况等因素，明确是否存在高凝风险， 并对体外循环的凝血风险进行全面评估和预测。 05NM 在不同程度出血风险和高凝状态中的应用推荐意见 9（1C） 低危出血风险 NM 可作为常规抗凝剂，适用于低危出血风险时体外循环的抗凝。 推荐意见 10（1B） 中高危出血风险 可采用 NM 体外局部抗凝，其与其他抗凝剂的全身抗凝技术相比可减少出血风险，在体外循环的抗凝更充分，且较其他体外局部抗凝技术操作相对简便，从而更好地兼顾抗凝的安全性和有效性。 推荐意见 11（2C） 活动性出血（极高危出血风险） 危及生命和重要部位的活动性出血，在出血的急性期可考虑无抗凝治疗，但若出血得到有效控制或无抗凝治疗难以实施时，可在严密监测下采用 NM 体外局部抗凝；对于非危及生命且易控制和监测的出血，建议采用 NM 体外局部抗凝。推荐意见 12（1C） 高凝状态 合并低危出血风险时可选用 NM 体外局部抗凝；若合并中危以上出血风险，建议采用 NM 体外局部抗凝。 06NM 在特定临床情况中的应用推荐意见 13（1B） 血小板减少症 建议采用 NM 体外局部抗凝。NM 在发挥抗凝作用的同时可以抑制血小板活化和聚集，促进解聚，从而减少血小板的消耗。 推荐意见 14（1B） 正在接受抗凝和抗栓治疗的患者 血液净化治疗的同时使用全身抗凝剂可能增加出血风险，可采用 NM 体外局部抗凝，并严密观察出血情况和凝血功能等。 推荐意见 15（1C） 围手术期 围手术期若需行血液净化治疗，建议采用 NM 体外局部抗凝。 推荐意见 16（1C） 肝素抵抗 肝素抵抗时，普通肝素和低分子肝素不能达到有效抗凝，可采用 NM 体外局部抗凝。 推荐意见 17（1C）其他抗凝方法不适用时 存在低灌注、休克、低氧血症、 内环境紊乱和肝衰竭等情况时，需慎用 RCA，建议采用 NM 体外局部抗凝。 07NM 在不同血液净化模式中的应用推荐意见 18（1B）间歇性血液透析、血液滤过和血液透析滤过 使用含 NM 20 mg/L 的预冲液 1 L 预冲，初始剂量 40 mg/h。存在控制不良的高血压、同时抗凝和抗栓治疗、血小板减少症、围手术期和近期活动性出血等情况时酌情减少剂量。 推荐意见 19（1B） CRRT 选用高吸附膜材（AN69 膜）时，使用含 NM 40 mg/L 的预冲液 1 L 预冲，初始剂量 35 mg/h，而其他膜材（如聚砜膜等）则 使用含 NM 20 mg/L 的预冲液 1 L 预冲，初始剂量 30 mg/h。根据出凝血风险、 体外抗凝效果和体内外凝血功能等调整剂量。 推荐意见 20（1C） 血浆置换和双重滤过血浆置换 血浆置换使用含 NM 40 mg/L 的预冲液 1 L 预冲，初始剂量 35 mg/h。双重滤过血浆置换使用含 NM 20 mg/L 的预冲液 2 L 预冲，初始剂量 40 mg/h。根据出凝血风险、体外抗凝效果和体内凝血功能调整剂量。 推荐意见 21（2C） 双重血浆分子吸附系统等人工肝疗法 使用含 NM 20 mg/L 的预冲液 3 L 预冲，初始剂量 0.5 mg/（kg·h）。根据出凝血风险、体外抗凝效果和体内凝血功能调整剂量。 推荐意见 22（2C） 血液灌流 预冲前先用 50 mg NM 浸泡吸附柱 20 min， 再使用含 NM 40 mg/L 的预冲液 2 L 预冲，初始剂量 45 mg/h。根据出凝血风险、 对吸附柱的抗凝效果和体内凝血功能调整剂量。 推荐意见 23（2B） 血液净化联合 ECMO 技术 建议初始剂量 0.6 mg/ （kg·h），根据出凝血风险、体外抗凝效果和体内外凝血功能调整剂量。 08合并临床适用疾病时 NM 的应用推荐意见 24（2C） 急性胰腺炎 急性胰腺炎是 NM 治疗的适应证，且常伴随出血风险和高凝风险，如需血液净化治疗，建议采用 NM 抗凝。 推荐意见 25（2C） DIC NM 兼具抗凝和抗纤溶作用，DIC 是 NM 的适应证，如需血液净化治疗，建议采用 NM 抗凝。09结语与展望在国外，NM 作为抗凝剂用于血液净化治疗已有 30 余年，其展示了良好的体外抗凝特性，在高出血风险患者中的应用优势显著。但目前国内外高质量的循 证医学证据较少，因此，本次专家共识的制订更多基于回顾性研究、病例报道和 20 / 35专家经验，相关推荐意见更加注重引领性、指导性和实用性。相信随着 NM 被国 内血液净化中心和 ICU 的进一步认识与应用，必将产生更多高质量的研究证据， NM 抗凝在包括血液净化在内的体外循环抗凝领域必将得到更广泛的认可，迎来良好的应用前景。 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。汇盈策略提示：文章来自网络，不代表本站观点。
